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Título : CAMBIO EN LA EXPRESIÓN DE LA ENZIMA KINURENINA AMINOTRANSFERASA II POR LA ADMINISTRACIÓN DE PROBENECID EN UN MODELO DE LA ENFERMEDAD DE HUNTINGTON
Autor : Dr. Pacheco Rosado, Jorge
Dra. Pérez Severiano, Francisca
BIOL. SALVATIERRA SÁNCHEZ, CONCEPCIÓN RAQUEL
Palabras clave : KINURENINA AMINOTRANSFERASA II
PROBENECID
HUNTINGTON
Fecha de publicación : 5-dic-2011
Resumen : Huntington disease (HD), a hereditary dominant autosomic sickness, is caused by an overexpression of CAG repeats in the gene encoding the protein huntingtine (Htt). HD is characterized by neurodegeneration in the striatum. Nowadays, it is not known how Htt induces HD, however kynurenine pathway (KP) and NMDA, a glutamate receptor type, have been implicated. KP is the main metabolic route to produce nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+) from tryptophan on mammals. KP produces two neurotoxic compounds: 3-hydroxykynurenine (3-HK), a free radicals generator; and quinolinic acid (QUIN), a NMDA agonist. Also, the KP produces kynurenic acid (KYNA), a compound that blocks the glycine site of rNMDA. KYNA synthesis is catalyzed by kynurenine aminotransferase type II (KAT II) enzyme; therefore KAT II levels could be responsible of KYNA brain levels. It has been shown that systemic administration of Probenecid (PROB, 100 mg/kg), kynurenine (KYN, 200 mg/kg) or both to HD experimental models decreases neurological damage after striatal-lesion by QUIN (1μl, 240 nmoles/μl), an experimental model of HD. The aim of this study was to evaluate the expression of striatal KAT II and its mRNA on rats administered with PROB, KYN, or both 30 minutes before striatal-lesion with QUIN. Also, motor coordination, KYNA and KYN cerebrospinal fluid (CSF) levels were tested in rats without striatal-lesion. Results show that the administration of KYN, PROB or their combination does not cause motor adverse effects. The treatmentinduced KAT II mRNA expression was higher 2 hr after QUIN-induced damage. Rats treated with PROB and the combination of PROB and KYN showed an increased expression of the enzyme at both periods studied (2 hours and 6 days post QUIN administration). Additionally, PROB administration induces a raise in KYNA- and KYN-LCF levels. Our results show that PROB treatment raises KAT II expression, the enzyme responsible for KYNA synthesis in QUIN-induced HD experimental model
Descripción : La enfermedad de Huntington (EH) es hereditaria, de tipo autosómica dominante, causada por una expansión de más de 34 repetidos del triplete CAG en la proteína huntingtina (htt). La EH es neurodegenerativa, afectando principalmente al cuerpo estriado. Se desconoce el mecanismo por el cual la presencia de la proteína htt mutada induce la EH, pero se propone que puede provocar alteraciones en los niveles de los metabolitos de la vía de la kinurenina (VK), que a su vez lleve a una sobreactivación de los receptores a glutamato tipo NMDA (NMDAr). La VK es la ruta metabólica más utilizada para la síntesis de nicotín-adenin-dinucleótido (NAD+) a partir del triptófano en mamíferos. En la ruta metabólica de la VK se forman dos compuestos neurotóxicos: el ácido quinolínico (QUIN), agonista endógeno de los NMDAr; y la 3-hidroxikinurenina (3-HK), un generador de radicales libres. Además, en la VK se forma un neuroprotector endógeno, el ácido kinurénico (KYNA) que es un antagonista de los NMDAr. El KYNA es producido de manera irreversible a partir de su precursor kinurenina, por la acción de la enzima kinurenina aminotransferasa tipo II (KAT II) en el cerebro de mamíferos, por lo que la actividad de esta enzima puede ser clave para la deficiencia o la acumulación de los niveles de KYNA. Se ha observado que la administración de probenecid (PROB, 100 mg/kg), kinurenina (KYN, 200 mg/kg) o la combinación de ambas sustancias reducen la muerte neuronal del cuerpo estriado provocado por la administración de QUIN (1 μl, 240 nmoles/μl) lesión que es ampliamente usada como un modelo experimental de la EH. El objetivo de este trabajo fue observar cambios en la presencia de KAT II, así como en la expresión de su RNAm en el cuerpo estriado en ratas bajo el tratamiento de PROB, KYN o ambas, administradas 30 minutos previos a la lesión con QUIN. Además, valorar si dichos tratamientos provocan daño sobre el control motor, así como cambio en los niveles de KYNA y KYN en el líquido cefalorraquídeo (LCR) en animales no lesionados. Los resultados muestran que la administración de los tratamientos KYN, PROB o la combinación de ambas sustancias no ocasionan efectos adversos motores. El tratamiento con PROB y la combinación (K + P) incrementa la expresión de la enzima KAT II a las 2 horas de la lesión. Se observó que los grupos administrados con PROB y la combinación provocan una mayor expresión de KAT II 2 horas y 6 días después de la lesión con QUIN. La administración de PROB produce un aumento en los niveles de KYNA y KYN en LCR. Nuestros resultados demuestran que la administración de PROB incrementa la expresión de la enzima KAT II, responsable de la síntesis de KYNA en el modelo de la EH inducido por QUIN.
URI : http://www.repositoriodigital.ipn.mx/handle/123456789/8921
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