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Título : EFECTO NEUROPROTECTOR DEL 17ALFA-ETINIL ESTRADIOL FRENTE AL DAÑO PROVOCADO POR EL ÁCIDO QUINOLÍNICO Y SU RELACIÓN CON LA CAPACIDAD DE ASOCIACIÓN DE LA RATA
Autor : DRA. ORTIZ BUTRÓN, MARIA DEL ROCÍO ELIZABETH
M . en C . HUIDOBRO PÉREZ, DELIA
Palabras clave : EFECTO NEUROPROTECTOR
17ALFA-ETINIL ESTRADIOL
ÁCIDO QUINOLÍNICO
CAPACIDAD DE ASOCIACIÓN
Fecha de publicación : 20-jun-2011
Resumen : Ovarian steroids are very important in normal brain function; lost of these hormones in menopause can be justified, at least in part, cognitive decline and neurodegeneration associated with Alzheimer's disease, as has been shown that both natural and synthetic estrogens help alleviate these disorders. 17-ethinyl estradiol (EE2) is 30 to 50 folds more active than 17-estradiol (E2), it is commonly used as a component of oral contraceptives and is widely used in treatment of menopause and posmenopause symptoms. Neuroprotective action oh this hormone has been poorly explored, recently it was observed that it exerts similar effects to those produced by E2 versus neuronal damage induced by kainic acid (KA). In contrast, EE2 but not E2, exerts a partial neuroprotective effect against damage induced by quinolinic acid (QUIN). In relation to this neurotoxin, it is known that at low doses it produces a reduction in the number of cells at the hilus of hippocampus. This model of neuronal injury is widely used to quantify neuroprotective effects of various substances, including the steroid hormone used in this work. The head aim of this work was investigate underlying mechanisms of action by histological and biochemical techniques of EE2 to exert neuroprotection against injury caused by QUIN at hippocampus, as well as to explore effects of this hormone on rats abilities on two tasks of association: the trial of self-learning and elevated T maze. We used Wistar rats previously ovariectomized. It has been done a curved of EE2 dose response to damage induced by QUIN. To determine if this supposed neuroprotective effect is carried out through a genomic pathway, it is use an antagonist estrogen receptor, in which EE2 links. Hormone was simultaneously administered (i.p.) with QUIN (i.c.v.), and estrogen receptors antagonist (ICI 182,780) was given one hour and a half before the other treatments. 48 hours later animals were sacrificed and right hippocampal formation was dissected out, these were fixed to set histological study and neuronal quantification. To determine if neuroprotective effect is carried out by an antioxidant pathway, animals were sacrificed by decapitation 2 hours after treatment and both hippocampal formation were dissected out, which were kept at - 70 ° C until analysis. Finally, association ability of rats was evaluated using a self-learning associative test and elevated T maze model (LET) which evaluates a "passive avoidance" learning. Obtained data from EE2 curve dose-response to damage caused by QUIN show that only low-dose of this hormone exerts effective neuroprotective effect against neuronal loss induced by this toxin. Due to this finding, dose used for the other experiments was 4 g/Kg. There is an increase in LP after treatment with QUIN which indicating an excitotoxic damage of this neurotoxin, this effect is blocked after administration of e.e.2. Decrease in GSH concentration after administration of QUIN is due to link of this neurotoxin with their receptors, which facility Ca2+ entry into the cell by inducing a decrease in GSH synthesis, on the other hand concentration decline observed in GSSG concentration indicates that GSH carries out its role as part of the antioxidant system in cells. As a marker of REDOX environmental in this case GSH2/GSSG ratio indicates that EE2 blocked QUIN effect as oxidizing environment increase. There is an increase in LP after QUIN treatment and there is a decrease in GSSG, effects that are blocked with EE2 administration. In self-learning trial (Skinner box) there were no significant differences between groups. For this reason it can be inferred that dose of 100 nM/L of QUIN does not affect the association ability of rats. In the same line, this neurotoxin induces a significant neuronal loss and administration of EE2 does not prevent this effect. In elevated T maze values of risk index eliminated the possibility that which it was seeing can be an anxiolytic effect and not a learning process. Data of this test shows that group treated with QUIN acquired before the passive avoidance criterion to group treated only with vehicles, similar to the group treated with EE2, but in latency there is a significant difference between groups, therefore there is no consolidation on this learning criterion.
Descripción : Los esteroides ováricos son de suma importancia en el mantenimiento normal de la función cerebral; la pérdida de estas hormonas en la menopausia puede justificar, al menos en parte, la declinación cognitiva y la neurodegeneración asociadas con la enfermedad de Alzheimer, ya que se ha demostrado que tanto los estrógenos naturales como los de origen sintético ayudan a paliar estos desórdenes. El 17-etinil estradiol (EE2) es un esteroide sintético 30 a 50 veces más activo que el 17-estradiol (E2) es usado comúnmente como componente de anticonceptivos orales y es ampliamente utilizado en el tratamiento de los síntomas de la menopausia y la posmenopausia. La acción neuroprotectora de este esteroide se ha explorado muy poco pero recientemente se observó que ejerce efectos similares a los producidos por el E2 frente al daño neuronal inducido por el ácido kaínico (KA). En contraste, el EE2 pero no el E2, ejerce un efecto neuroprotector parcial frente al daño producido por el ácido quinolínico (QUIN). En relación a esta neurotoxina, se sabe que a dosis bajas produce una disminución en el número de células a nivel del hilus del hipocampo. Este modelo de lesión neuronal se utiliza ampliamente para cuantificar los efectos neuroprotectores de diversas sustancias, incluida la hormona esteroidea que se utilizará en este trabajo. El objetivo principal de este trabajo consiste en investigar mediante técnicas histológicas y bioquímicas los mecanismos de acción subyacentes al efecto neuroprotector inducido por el EE2 frente a la lesión causada por el QUIN a nivel del hipocampo, así como explorar los efectos de esta hormona sobre las habilidades de las ratas en dos tareas de asociación: La prueba de autoaprendizaje y el laberinto elevado en forma de T. Se utilizaron ratas Wistar previamente ovariectomizadas. Se realizó una curva dosis-respuesta de EE2 frente al daño producido por el QUIN. Para determinar si este supuesto efecto neuroprotector se lleva a cabo mediante una vía genómica, se uso un bloqueador de los receptores a estrógenos, sobre los cuales se une el EE2. La hormona se administró (i.p.) simultáneamente con QUIN (i.c.v.), y el bloqueador de receptores a estrógeno (ICI 182,780) se administró una hora y media antes de los otras tratamientos. 48 horas después los animales fueron sacrificados y se disecó la formación hipocampal derecha las cuales se fijaron para hacer el estudio histológico y cuantificación neuronal. Para determinar si el efecto neuroprotector se lleva a cabo mediante una vía antioxidante, los animales fueron sacrificados por decapitación 2 horas después de recibir el tratamiento y se disecaron ambas formaciones hipocampales, las cuales se guardaron a -70ºC hasta su análisis. Finalmente, se evaluó la capacidad de asociación de las ratas utilizando una prueba de autoaprendizaje asociativo y el modelo del laberinto elevado en forma de T (LET) que evalúa el aprendizaje de tipo de “evitación pasiva”. Los datos obtenidos de la curva dosis respuesta de EE2 frente al daño provocado por el QUIN muestran que solo dosis bajas de esta hormona ejercen efectos neuroprotectores efectivos frente a la perdida neuronal inducida por esta toxina. Debido a este hallazgo, la dosis empleada para la realización de los demás experimentos fue de 4 g/Kg. Hay un aumento de LP tras el tratamiento con QUIN lo que indica una daño excitotoxico de esta neurotoxina, este efecto se ve bloqueados tras la administración de EE2. La disminución en la concentración de GSH tras la administración del QUIN se debe a la unión de esta neurotoxina con sus receptores, lo cual favorece la entrada de Ca2+ a la célula induciendo una disminución en la síntesis de GSH, por otro lado la disminución observada en la concentración de GSSG indica que el GSH lleva a cabo su función como parte del sistema antioxidante en las células. Como marcador del ambiente REDOX el índice GSH2/GSSG en este caso indica que el EE2 bloqueó el efecto del QUIN en cuanto al aumento del ambiente oxidante. Hay un aumento de LP tras el tratamiento con QUIN y una disminución del GSSG, efectos que se ven bloqueados tras la administración de EE2 En la prueba de autoaprendizaje (caja de Skinner) no se observaron diferencias significativas entre los grupos. Por esta razón se puede inferir que la dosis de 100 nM/L de QUIN no afecta la capacidad de asociación de la rata. En el mismo sentido, esta neurotoxina induce una pérdida neuronal considerable y la administración del EE2 no evita este efecto. En el Laberinto elevado en forma de T los valores del índice de riesgo eliminan la posibilidad de que lo que se esté observando sea un efecto ansiolítico y no un proceso de aprendizaje. Los datos de esta prueba muestran que el grupo tratado con QUIN adquiere antes el criterio de evitación pasiva que el grupo tratado solo con los vehículos, al igual que el grupo tratado con EE2, pero en la latencia no existe una diferencia significativa entre los grupos, por lo tanto no hay consolidación en el aprendizaje de este criterio
URI : http://www.repositoriodigital.ipn.mx/handle/123456789/8853
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